Breve descripción

Este proyecto profundiza en un conjunto de recomendaciones que deberían cumplir los servicios asistenciales que atienden a los pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) y cómo su cumplimiento podría mejorar la calidad de la atención a los pacientes que sufren esta patología.

La HPN es una enfermedad minoritaria, progresiva y potencialmente mortal que causa trombosis (la principal causa de muerte), daño multiorgánico y reducción de la calidad de vida, entre otros ¹ ².

La causa subyacente de la enfermedad es una activación crónica e incontrolada a nivel terminal del sistema del complemento que afecta a las células hematopoyéticas, causando disfunción en las 3 líneas celulares sanguíneas: eritrocitos, leucocitos y plaquetas ³.

La HPN es una enfermedad clonal adquirida de la célula progenitora hematopoyética originada por la mutación o mutaciones del gen PIG-A (fosfatidil inositol glicano grupo A), localizado en el brazo corto del cromosoma X. Al tener lugar esta mutación en la célula progenitora hematopoyética, se verán afectadas también todas las células que desciendan de ésta, es decir, eritrocitos, leucocitos y plaquetas ¹.

Como consecuencia de dicha mutación somática se produce un déficit parcial o total de la síntesis de moléculas del grupo de anclaje glucosil fosfatidil inositol (GPI), necesarias para que numerosas proteínas de membrana se fijen a las superficies celulares. Entre ellas se encuentran el inhibidor de lisis reactiva de membrana MIRL (CD59) y el factor acelerador de la degradación del complemento DAF (CD55), ambos inhibidores fisiológicos de la activación del complemento ⁴ ⁵ ⁶.

El déficit de estas dos proteínas se traduce en, por un lado, la desprotección del eritrocito ante la activación persistente de la vía alternativa del complemento, por lo que se produce hemólisis intravascular crónica (evidenciada por niveles de lactato deshidrogenasa superiores o iguales de 1,5 veces el límite superior de la normalidad, también representado como LDH ≥ 1,5xLSN), y, por otro lado, en la activación de neutrófilos, monocitos y plaquetas que condicionan un estado protrombótico multifactorial ² ⁶.

La incidencia se estima en 1-3 casos por millón de habitantes y año (prevalencia de 8-38 casos por millón de habitantes). La proporción entre ambos sexos es muy similar y puede aparecer en cualquier edad, dándose con mayor frecuencia en la tercera década de la vida ⁷ ⁸.

Clínicamente, la HPN se caracteriza por una hemólisis intravascular crónica (LDH ≥1.5x LSN) con anemia, riesgo aumentado de trombosis y citopenias asociadas a un grado variable de insuficiencia medular. Reducir los niveles de LDH por debajo del límite superior de normalidad es un objetivo reconocido para el tratamiento de la enfermedad ⁴.

Es una enfermedad multisistémica, con hemólisis crónica que se puede acentuar por crisis hemolíticas desencadenadas por condiciones amplificadoras de la activación del complemento (infecciones, intervenciones quirúrgicas, vacunas, procesos
inflamatorios, etc.). Además, la depleción de óxido nítrico secundaria a la hemólisis crónica puede producir fatiga intensa, disfagia, dolor abdominal, disnea y disfunción eréctil ⁴ ⁶.

Las complicaciones más frecuentes y graves son las trombosis, que constituyen la principal causa de muerte de la HPN en los pacientes sin tratamiento farmacológico (40-67%). Las trombosis son sobre todo venosas y pueden estar localizadas en lugares inusuales como las venas porta hepáticas (Síndrome de Budd-Chiari), esplénica, mesentérica, en el sistema nervioso central (SNC; seno sagital, lateral o sigmoideo), las venas dérmicas o la vena central de la retina. Aproximadamente el 15% se producen en la circulación arterial, especialmente en las arterias cerebrales y coronarias ⁵ ⁶ ⁸.

La insuficiencia renal crónica y la hipertensión pulmonar son también complicaciones especialmente graves de la enfermedad. Coincidiendo con los episodios de crisis hemolíticas agudas se puede presentar una insuficiencia renal aguda, generalmente reversible, que a veces requiere diálisis. Un 18.5% de los pacientes presentan insuficiencia renal crónica (un 45% en estadio 3 o superior) ⁹ ¹⁰ ¹¹ ¹².

El diagnóstico de la HPN se lleva a cabo mediante citometría de flujo de alta sensibilidad 0.01%, que identifica las células deficitarias en GPI. El diagnóstico de HPN se determina mediante la presencia de clon, que se refiere al porcentaje de células sanguíneas afectadas por la mutación en relación con el total de células sanguíneas. Este tamaño puede variar entre individuos y puede cambiar con el tiempo ⁴ ⁶ ⁹ 14. La determinación se debe realizar en sangre periférica y se analizan neutrófilos, monocitos y hematíes ⁹.

El diagnóstico correcto de la HPN es fundamental para un manejo efectivo del paciente. Por ello, se han establecido grupos de riesgo en los que la probabilidad de detectar un clon de HPN es mayor. Estos grupos incluyen: hemólisis intravascular (HIV) evidenciada por hemoglobinuria o hemoglobina plasmática elevada; hemólisis inexplicada acompañada de deficiencia de hierro, dolor abdominal, espasmos esofágicos o trombosis; granulocitopenia y/o trombocitopenia; y otras anemias hemolíticas adquiridas, negativas a
Coombs, no esquistocíticas y no infecciosas. También se consideran trombosis en sitios atípicos (hígado, venas intraabdominales, senos cerebrales, venas cutáneas) asociados a hemólisis o citopenias inexplicadas. Además, se evalúan signos de insuficiencia de médula ósea, como anemia aplásica o hipoplásica, citopenias refractarias o alteraciones en la línea unilineal, después de una evaluación exhaustiva ¹⁴.

La asociación con la aplasia medular (AM) es común y suele preceder al diagnóstico de HPN. Este perfil de pacientes con síndromes de insuficiencia medular (AM y síndrome mielodisplásico) generalmente presenta clones de pequeño tamaño. Por ello, se debe monitorizar de manera periódica y proactiva tanto el tamaño del clon como la sintomatología, ya que se ha observado que el tamaño del clon puede aumentar de manera impredecible o incluso desaparecer espontáneamente ² ³ ⁴ ⁶ ⁹ ¹⁵.

Es importante destacar que, si estos pacientes presentan hemólisis intravascular (LDH ≥1.5 x LSN) y/o trombosis, deben ser considerados para el inicio de un tratamiento específico con inhibidores del complemento ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁸.

Los inhibidores terminales del complemento (iC5, eculizumab y ravulizumab) bloquean la fracción C5 del complemento reduciendo la hemólisis, estabilizando la hemoglobina, reduciendo el riesgo de trombosis y mejorando la calidad de vida, así como la supervivencia general. El primer fármaco de esta familia, eculizumab, fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de HPN en 2007 y el siguiente, ravulizumab, en 2018 por la FDA y en 2019 por la EMA ¹⁶ ¹⁷ ¹⁸.

Los inhibidores del componente terminal del complemento han revolucionado los resultados del tratamiento para los pacientes con HPN. Ravulizumab es un inhibidor de C5 de segunda generación, diseñado a partir de eculizumab, que logra una inhibición inmediata, completa y sostenida de C5 a una dosis ajustada al peso y con un esquema de dosificación más espaciado (cada 8 semanas [Q8W] vs. cada 2 semanas con eculizumab [Q2W]) ¹⁸ ¹⁹. Dos ensayos clínicos pivotales y a largo plazo de fase 3 que evaluaron la eficacia y seguridad de ravulizumab en pacientes naïve para iC5 (estudio 301 (N=246); y en pacientes tratados previamente con eculizumab (estudio 302 [N=195]) ¹⁹ ²⁰ con HPN, han demostrado la eficacia duradera y la tolerabilidad del tratamiento con ravulizumab durante un período de hasta 6 años (1468.0 años-paciente de exposición). Ravulizumab demostró un control mantenido de la HIV durante seis años, evidenciado por niveles estables de LDH que se mantienen cerca de los parámetros
óptimos y por debajo de 1.5 veces el LSN, así como tasas bajas de hemólisis irruptivas (1.0 por cada 10 años-paciente en pacientes naïve para inhibidores de C5 y 1.0 por cada 30 años-paciente en aquellos con experiencia previa con inhibidores de C5 en los estudios 301 y 302, respectivamente. Todos los eventos de hemólisis intravascular irruptiva (del inglés Breakthrough intravascular hemolyisis; BT-IVH) se resolvieron sin modificar el tratamiento con ravulizumab, y ninguno de los eventos reportados llevó a la discontinuación del ravulizumab ni estuvo asociado con eventos tromboembólicos (TEs).

Además, los datos mostraron una baja incidencia de eventos adversos vasculares mayores relacionados con el tratamiento (MAVEs, por sus siglas en inglés) (tasa de MAVEs: 0.7–1.4 por 100 años-paciente) y, en comparación con los pacientes no tratados del Registro Internacional de HPN, redujo el riesgo de mortalidad en cinco veces. Al ajustar por la edad en el momento del diagnóstico de HPN, el género y el historial de transfusiones, la probabilidad de supervivencia aumenta a 97.7% (IC del 95%: 95.94 a 99.43) a los 4 años. Estos resultados respaldan el uso a largo plazo de ravulizumab como el tratamiento de primera línea de elección para los pacientes con HPN ²⁰.

La gran mayoría de los pacientes con HPN se benefician de ravulizumab administrado cada ocho semanas. Sin embargo, se ha observado que entre un 20-25% de los pacientes en tratamiento con inhibidores de C5 pueden desarrollar hemólisis extravascular a
pesar de tener controlada la actividad terminal del complemento. Esto puede traducirse en una disminución de la hemoglobina y un aumento en el recuento absoluto de reticulocitos. La hemólisis extravascular es una consecuencia de la efectividad de la inhibición terminal del complemento de los inhibidores de C5. Los eritrocitos supervivientes de HPN se opsonizan por C3 debido a la formación continua de la convertasa de C3 en la vía alternativa, lo que posteriormente conduce a una fagocitosis prematura en el bazo o el hígado ²¹.

En pacientes con HPN que reciben tratamiento con inhibidores de C5, se observa unión de C3 en los eritrocitos; sin embargo, la gravedad de la hemólisis extravascular no parece correlacionarse con el nivel real de depósito de C3. Actualmente, no existe una definición estandarizada de hemólisis extravascular, debido a los tamaños limitados de las muestras, las definiciones inconsistentes entre estudios y el uso de diferentes métodos para detectar el depósito de C3. La hemólisis extravascular no implica un mayor riesgo trombótico ni afecta directamente la supervivencia, pero puede requerir transfusiones de concentrado de hematíes, lo que impacta en la calidad de vida de los pacientes ²¹.

Para dar respuesta a esta necesidad no cubierta, se han desarrollado los inhibidores del complemento a nivel proximal. Las nuevas dianas terapéuticas incluyen C3 (pegcetacoplan), factor B (iptacopan) y factor D (danicopan). Estas dianas proximales no inhiben la vía clásica del complemento; además, todas presentan vidas medias muy cortas (de horas a días).

Los estudios muestran resultados de hemoglobina superiores a 2 g/dL en comparación con los obtenidos con ravulizumab o eculizumab. Sin embargo, un fuerte estímulo de la vía clásica (infecciones, traumatismos, cirugías, vacunas, etc.) puede llevar a un potencial riesgo de hemólisis irruptiva (HIV) en pacientes tratados con inhibidores proximales. Incluso los pacientes con inhibidores de C5 pueden experimentar hemólisis irruptiva en condiciones que amplifican el complemento; sin embargo, los eventos de hemólisis irruptiva en inhibidores de C5 son menos frecuentes y severos porque solo se forma un complejo de ataque de membrana por cada molécula de C5 que escapa a ravulizumab ²⁰. En contraste, la inhibición incompleta de C3 con inhibidores proximales catalizan la escisión de múltiples moléculas de C5, amplificando así la lisis. Además, el tamaño del clon de eritrocitos de HPN aumenta con el inhibidor proximal del complemento, aproximándose al tamaño del clon de leucocitos, debido al aumento de la supervivencia de los eritrocitos deficientes en GPI. Por lo tanto, un clon más grande es vulnerable a eventos de lisis.

Danicopan es un tratamiento adicional a ravulizumab y eculizumab, para los pacientes que presentan anemia hemolítica residual debido a hemólisis extravascular. Al ser un tratamiento que se añade a los inhibidores de C5, mejora la calidad de vida de esta subpoblación de pacientes en términos de aumento en niveles de hemoglobina (>2 g/dL), mejora de la fatiga y reducción de transfusiones, sin comprometer el control de la hemólisis intravascular gracias a los beneficios de los inhibidores de C5 ²¹ ²² ²³.

Danicopan es el único tratamiento que permite abordar la hemólisis extravascular manteniendo el estándar de tratamiento, ravulizumab, como indican las Guías Clínicas Españolas e internacionales. Una vez descrita la patología, su diagnóstico y las opciones de
tratamiento, y centrándonos en el objetivo del proyecto, es importante destacar que la certificación de centros sanitarios, servicios o unidades es una de las estrategias más efectivas para garantizar la calidad en la atención a los pacientes.

Los sistemas de certificación, que son bien conocidos en el sector sanitario, comenzaron en 1919 en EE.UU. con la Joint Commission International (JCI). Todo proceso de certificación requiere seguir una serie de normas o guías específicas que aseguran el cumplimiento de los estándares de calidad. En este contexto, nos enfocaremos en establecer un conjunto de estándares que servirán como base para la certificación de diferentes niveles de calidad en la atención a los pacientes con HPN.

Este trabajo, que hemos denominado Norma para optimizar la Calidad Asistencial en el manejo del Paciente con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN), contiene el conjunto de indicadores/estándares de calidad que deberían ser aplicados si hablamos en términos de una correcta atención al paciente con HPN (Norma QualiHPN). Esta norma no solo será aplicable al Sistema Sanitario Español, hemos intentado que la misma se pueda extrapolar a otros sistemas sanitarios de países emergentes donde se están iniciando la infraestructura diagnóstica y el lanzamiento de tratamientos específicos para la HPN.

Esta norma permitiría certificar a los servicios que atienden a pacientes con HPN. Certificarse significa que se cuenta con los medios, los procedimientos y los resultados adecuados para realizar una prestación de servicio determinada. Mediante la certificación
se confirma, en este caso para servicios clínicos que atienden esta patología, que son merecedores de un reconocimiento concedido por una tercera parte que comprueba que cumple con los requisitos especificados en la Norma de Certificación. Se trata de un
reconocimiento público de que los servicios que se prestan reúnen la calidad adecuada. Puede ser complementario a otras acreditaciones que incluyen a la HPN junto a otros grupos de enfermedades, como la europea ERN-EuroBloodNet en su subnetwork de Fallos Medulares Congénitos, a nivel nacional la CSUR en Eritropatología Hereditaria o a nivel de Cataluña por el CatSalut, la XUEC Enfermedades Hematológicas Minoritarias no Oncológicas.

Para lograr esta certificación la Unidad o Servicio, debe asegurarse que cumple con una serie de requisitos, (contemplados en la Norma QualiHPN), que dispone de evidencias suficientes que puedan ser evaluadas para demostrarlo y que, previsiblemente, dicha certificación la podrá mantener durante un periodo dilatado de tiempo.

Los procesos de certificación suponen una serie de requisitos:

Independencia del acreditador/certificador respecto de la unidad que va a ser certificada.
Debe existir una norma de certificación conocida por las unidades o servicios que soliciten la certificación y así estar en condiciones de poder optar a dicha certificación.
Deben estar claramente definidos los criterios mínimos que permiten otorgar la certificación.

Por lo general, es el organismo certificador, en nuestro caso la Sociedad Española de Calidad Asistencial (SECA), quien establece la Norma y sus criterios, el procedimiento, designa los auditores, solicita la información que precisa y finalmente, emite el informe final acerca de la certificación que debe concluir con un dictamen favorable o señalando que no procede la certificación.

La Norma QualiHPN es el fruto del consenso entre todas las partes interesadas e involucradas en la actividad objeto de este desarrollo. La norma es una excelente herramienta para mejorar la calidad en la gestión y en la propia prestación de servicios.

Este proyecto ha estado sujeto a una estricta base metodológica, basada en la mejor evidencia disponible, con el consenso de un amplio grupo de expertos de todas las especialidades que participan en la atención al paciente con HPN y ha sido avalado por Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, Sociedad Española de Nefrología, Sociedad Española de Medicina Interna, y la Asociación de pacientes HPN.

Esta norma se aplicará de la forma habitual en la que se lleva a cabo un procedimiento de certificación, es decir, se realizará utilizando un modelo mixto. En primer lugar, una autoevaluación por el centro sanitario/servicio que desea dicho reconocimiento y posteriormente, la comprobación externa de que efectivamente es merecedora de esa certificación, mediante evaluación externa de las evidencias. Las evidencias que se contemplan en la norma son orientativas, por lo tanto, es posible y válido que los diferentes criterios pudieran ser demostrados con otros registros que pudieran estar disponibles en los centros sanitarios.

Para llevar a cabo la autoevaluación, la entidad solicitante, revisará, uno a uno, los criterios contemplados en la Norma QualiHPN, recogerá las evidencias oportunas apoyadas en esta aplicación web y decidirá si finalmente concurre a la certificación.

Cada uno de los estándares requerirá una o varias evidencias que quedarán identificadas en la propia norma. En la mayoría de los casos, las evidencias vendrán dadas por documentos acreditativos o en su defecto la propia Historia Clínica que pueda contener la información oportuna.

La evaluación externa se realizará por personal cualificado (panel de auditores), con experiencia en gestión de calidad o sanitaria. La tarea consistirá en comprobar, uno a uno, si se satisfacen los criterios de la Norma.

Este panel estará integrado por 1-2 profesionales que deben suscribir el código ético de la entidad acreditadora/certificadora, y además haber recibido formación oportuna para conocer cómo aplicar la Norma y entender el significado e implicaciones de cada uno de los criterios.

En caso de informe favorable, se ha establecido que la vigencia de una certificación de la Norma QualiHPN sea de cuatro años. La unidad certificada tendrá la obligación de comunicar cualquier cambio sustancial que pudiera modificar las condiciones en las que
se produjo la certificación, por ejemplo, cambios significativos en su estructura, modificación de procedimientos, sistema de evaluación, infraestructuras, etc., solicitando -si fuera el caso- una nueva auditoría de seguimiento para confirmar que se sigue siendo merecedor de la certificación concedida.

Los criterios/indicadores que componen la Norma QualiHPN se definen como aquella condición que debe cumplir una determinada actividad, actuación o proceso para ser considerada de calidad, en este caso para la atención al paciente con HPN.

La norma está compuesta de 34 criterios/indicadores que se clasifican en 11 de estructura, es decir, que hacen referencia a aspectos necesarios desde el punto de vista organizativo o de recursos. Además, la norma consta de 13 criterios de procesos (que hacen

Cada uno de estos criterios/indicadores tiene descrito un nivel de fuente de información, evidencia que lo sustenta, nivel de cumplimiento y tipo de certificación para el que ha sido diseñado.

Estos 36 criterios/indicadores están identificados para poder obtener tres tipos diferentes de certificación: nivel certificado sería aquella que se obtiene si se superan los 13 estándares que en la norma están clasificados para ese nivel, avanzada si además se superan los 10 estándares avanzados y finalmente un nivel de excelencia para unidades que superen además los 11 clasificados como excelente y por tanto la totalidad de los criterios/indicadores. La norma queda resumida en las tablas 1, 2 y 3. Los centros certificados, en sus diferentes niveles, serán publicados en la página Web de la Sociedad Española de Calidad Asistencial y otras webs de Sociedad Científicas relacionadas con la patología